インフルエンザの追加情報(1)

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1):2004/2005年シーズンの流行株はどうなる?

A:昨シーズンはA香港型が90%、B型6%であった。変異株が90%を占めたために、ワクチンの効果が低下した。今シーズンはこの変異株に類似したワクチンが選定された。

 昨シーズンはA香港型(H3N2)が流行した。ワクチンはA香港型(A/パナマ株/H3N2/香港型)が選定されていたが、おなじA香港型でも変異株が多かったために有効率が低かった。今シーズンはこの変異株に類似した種類が選定できた。
 今シーズンは、すでに時点で大阪でインフルエンザ様疾患による学級閉鎖があった。山口市でも11月後半にインフルエンザが確認されている。11月末の当院の休日当番日にはインフルエンザ様疾患で2人受診した。迅速診断キットは陰性であったが、発症24時間以内であったのでインフルエンザの可能性は十分あり、タミフルを処方した。うち1人はタミフルで翌日に解熱している。もう一人は再受診なく不明。全国で今年の流行が早くなりそうなので注意が必要だ。
今シーズン
 ・A/ニューカレドニア/
 ・A/ワイオミング/
 ・B/上海/

参考:日経メディカル2004.11の記事から


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2):1歳未満児には現在の接種量では、インフルエンザワクチンの効果がない?

A:2000-2003年乳幼児に対するインフルエンザワクチンの効果に関する研究の結果では無効となった。

 2000年から3年間6歳未満の乳幼児をワクチン接種群と非接種群に分け、そのシーズンのインフルエンザ様疾患の発症状況を調べた。その結果、1歳以上では有意な発症予防効果(有効率24-28%)があったが、1歳未満では有意差がなかった。迅速診断キットを使った研究ではないので、完全に有効性を否定はできないが、年齢が下がるほど効き難いのは確かなようだ。「1歳未満は症状が軽く、インフルエンザ脳症・脳炎の報告も少ないので、原則として接種を勧めない」と横浜のけいゆう病院小児科部長の官谷憲夫氏は言う。また、接種量(0.1ml×2回)は少なすぎると指摘している。8-17月齢を対象に0.1mlと0.2mlで抗体価の上昇をみると有意に0.2mlが優れていた。米国では1歳未満児に0.25mlを2回接種している。日本でも0.2mlに増やさない限りワクチンの効果は見込めそうにない。

参考:日経メディカル2004.11の記事から

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3):成人では38度未満でもインフルエンザを疑う

A:発熱以外の症状でも、インフルエンザが疑わしい成人の場合は十分に可能性がある。

 厚生労働省のインフルエンザ診断基準では、「38度以上の発熱」を挙げている。しかし、インフルエンザ様患者533人の、受診までの最高体温と迅速診断キットの結果を比べたところ、陽性例の27.5%が38度未満であった。インフルエンザは高熱とは限らないことが示された。発熱以外は典型的なインフルエンザの症状と同じという。高熱のないインフルエンザは成人に多いという。周囲の流行状況や患者の近くにインフルエンザ患者がいたかどうか、全身症状が強いかなどを十分に参考にして診断した方がよいようです。

参考:日経メディカル2004.11の記事から

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4):1歳未満児にタミフルは使ってよいか?

A:1歳未満児の安全性は確立していないが、他に代わる治療がないのでタミフルを使っている医師は多い。副作用は今のところ問題になっていない。

 動物実験で、小児投与量の500倍を生後7日のラットに投与したところ、脳内へ高濃度の移行が認められた。動物実験だけで、1歳未満への投与が危険とは言えないが、製造元の製薬メーカーは「1歳未満の乳児にはタミフルを投与しないでほしい」と通知した。診療現場では1歳未満児に処方しても、現在のところ問題は起こっていないという。タミフル以外の抗インフルエンザ剤はどうかというと、「シンメトレル」はタミフルよりも副作用の危険度は高い。「リレンザ」は手間はかかるが、体内に吸収されにくいので、理論的にはタミフルよりも安全性は高いと考えられ、リレンザ10mgを一日一回ネブライザー吸入する医師もいる。ただし、リレンザも乳児には適応がない。
 厚生労働省は、1歳未満の乳児へのタミフル投与は、安全性と有効性に関する十分な資料がないために、得失を考慮し、保護者の同意を得て慎重に投与するように求めている。
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参考:日経メディカルの記事から


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5):タミフル耐性ウイルスは?

A:タミフル耐性インフルエンザウイルスが報告されているが、現状では問題はない。

 2004年4月にタミフル投与の小児の18%に耐性ウイルスが出現すると報告された(東大医科学研究所ウイルス感染分野教授、河岡義裕氏ら)。今のところ、このタミフル耐性ウイルスは感染力や増殖力が低く、問題となっていない。また、ヒトからヒトへの感染が認められていない。1週間から10日で耐性ウイルスは消失している。耐性ウイルスによって症状が長引くこともない。なお、リレンザでは耐性ウイルスは報告されていないという。
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A:解熱後2日でもウイルス残存率は40%である。できれば3日間は休むようにしたい。

ウイルスの残存率】38度以下に解熱した日を0日目とした。
日本臨床内科医会の資料を参考に作成した。ただし、インフルエンザA,B型ともに同じような結果だったので統合した。

 インフルエンザは解熱後もウイルスが残っている。このため解熱直後に、学校や職場に復帰すると感染拡大に繋がる。 日本臨床内科医会が2003/2004年に96人のインフルエンザ患者を調査した結果では、解熱後1日目ではまだ80%のヒトにウイルスが残っていた。3日時点でやっと残存率10%まで下がった。

 学校保健法では「解熱後2日を経過するまで出席停止」となっているが、あまり守られていないようです。

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7):インフルエンザの臨床診断

A:インフルエンザ流行期には、すべての患者にインフルエンザ迅速抗原検出試薬を使うことは、必ずしも「最良の医療」ではない。必要に応じて迅速抗原検出検査を行う一方で、臨床診断の技術を磨くことが臨床医には大切である。

(1)疫学的診断
 現在インフルエンザが流行しているか、またこれから流行が始まる時期であるかがインフルエンザ診断の重要ポイントの一つである。冬季にインフルエンザ様の発熱を伴う外来気道感染症が急増したら、インフルエンザを疑う。ひとつの大流行は約1カ月間続く。流行の初期に一部の例でインフルエンザ迅速抗原検出検査を行い、確認する。大流行は小学生や幼稚園児に多い。流行が過ぎた後の散発例では、当然臨床診断のみでは誤診が増加するので、迅速検査で確認出来ないものは診断名を「インフルエンザ様感冒」としておく。

(2)臨床診断

発熱と全身症状
  迅速診断検査が普及する前の資料であるが、A香港型(H3N2)の単独流行と考えられた1998年1-2月(市原市)インフルエンザ流行において、目黒英典医師(めぐろクリニック)の経験によれば、この時期に増加した熱性外来気道感染症のうち、臨床症状の重く典型的インフルエンザと診断されたのは、40%未満であった。過半数は中等症以下の熱性外来気道感染症であった。また、ワクチンにより発症予防できた小児は少なかった。しかし、ワクチン接種児はいずれも重症がいなかった。

【6カ月未満】
 6カ月未満の乳児では最高体温は38度台で推移することが多く、幼児期以降よりも重症にならないことが多い。家族内感染が多いので、先行する同居家族の感染があれば、インフルエンザを疑う。逆に、これがはっきりしない場合は、細菌感染症と鑑別する必要がある。

【6カ月~小学生低学年】
 39度の発熱が2-3日続いた後に一端4時間ほど解熱後に再び一日半ほど再発熱する二峰性の発熱が30-70%に見られる。 ただし、二峰性発熱はほかのウイルスによるインフルエンザ様感冒でも見られる。また、再発熱の原因として、中耳炎や肺炎などの二次感染が時にある。

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呼吸器症状

1)咽頭発赤
 発病初日の咽頭発赤は極軽度のことが多い。発熱の割には理学的所見が乏しいことがむしろ特徴である。2-3日目には中等度の発赤を示すことが多い。
2)咳・痰
 発病初期は咳は軽度である。2-3病日目には強い空咳となる。強い咳が4-5日続く。 細菌感染を合併すると黄色い痰(膿性痰)となる。タミフル内服で3-4時間後に強い咳が止まることある。逆にアマンタジンでは解熱しても咳は治まらないどころか、増強することがある。3週間異常立っても微熱、痰を伴う咳があれば、潜在していた肺結核の顕性化を疑う。血痰があればさらに強く疑う。
3)二次感染
  細菌による二次感染は咽頭炎、気管支炎、肺炎、中耳炎、急性副鼻腔炎などが多い。まれに敗血症、化膿性髄膜炎がある。インフルエンザの患者に不特定の菌を狙った抗菌剤の予防的投与は、効果がないと証明されている。膿性痰などの二次感染が強く疑われるものにのみ抗菌薬を投与する。目黒氏はアマンタジンのみで治療した場合の小児での二次感染の発症率は5%程度と言っている。
4)呼吸不全

 高熱に続いて、急速に進行する呼吸器症状がでたら、肺炎の可能性がある。SARS、重症型のオウム病やマイコプラズマ肺炎など、インフルエンザ以外の起炎病原体による肺炎との鑑別が必要となる。
5)神経症状
 
幼児では熱性痙攣を起こしやすい。アマンタジンは痙攣を誘発しやすい。高熱時の異常行動はインフルエンザ脳症の可能性がある。

参考:インフルエンザの臨床診断:目黒英典(千葉県めぐろクリニック院長)、総合臨床2005年2月号 特集 インフルエンザ・ワクチン 永井書店 



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8):インフルエンザ流行時の休校・休園処置基準

A:参考までに2005年に医師会を通じて届いた県の指導要領の資料を紹介する。

 2005年の山口県インフルエンザ予防対策実施要領に基づくと、

インフルエンザ患者又は疑いのある患者が発生し、流行のおそれのある場合における休校(休園)等の措置基準及び報告要領

1)措置基準
ア 診断した医師の判断により、症状や所見から当該疾患が疑われ、かつ、以下の4つの基準を全て満たすもの。
なお、非流行期での臨床診断は、他疾患とのより慎重な鑑別が必要である。

1) 突然の発症
2) 38℃を超える発熱
3) 上気道炎症状
4) 全身倦怠感等の全身症状

2)インフルエンザ患者又は、その疑いのある患者が発生し、流行のおそれがある場合は、本患者の臨床症状、流行の態様、その他の実情を勘案の上、概ね次の基準により、学校医(嘱託医)等の関係者と協議して、休校(休園)、学年・学級閉鎖等の措置を講ずること。

ア) 休校(休園)の措置
在籍者総数に対し、10-20%程度の欠席者がある場合。
イ) 学年・学級閉鎖の措置 在籍者総数に対する欠席者の割合が10-20%以下でも、特定の学年・学級で10-20%程度の欠席者がある場合。
ウ) 休校(休園)、学年・学級閉鎖等の期間 本疾患の特徴から、通常4-5日の期間、措置を講ずること。
エ) その他 (1)、(2)以外でも、り患者が多数で、まん延のおそれがあるときは、なるべく(1)、(2)に準じて措置すること。



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9)シーズンの流行はどうだったか?

A:B型が過去10年間で最も流行した。沖縄で時季はずれの6月にインフルエンザの流行がおこった。

 2004/2005年シーズンは過去10年間で3番目のインフルエンザ流行規模であった。流行のピークは2月下旬で例年よりも遅かった。2005年2~3月はB型がA型に比べて圧倒的に多かった。最終的に全国で調査された6000株のうち、B型は56%、A香港型(H3N2)は41%、Aソ連型(H1N1)が3%だった。通常、B型インフルエンザはほぼ一年おきに流行し、同一シーズンの流行ではA型に遅れて流行する。このシーズンにB型が大流行した理由は専門家もわからないという。昨年、B型に対する抗体保有率がA型よりも低かったこと、一般にB型株にはワクチンの効果(抗体上昇)が悪いことが影響したのではないかと推測されている。
 また、このシーズンのインフルエンザは「ワクチンを打ったのにインフルエンザにかかった」と、ワクチンの効果が弱い印象があると言われている。昨年のワクチンに含まれるB型ワクチン株は山形系統であった。一方、全国で分離されたのはB型インフルエンザは99%が山形系統株であり、ワクチンと抗原性が類似する株は97%であった。つまり、B型ワクチン株のタイプは「当たっていた」という。一方、A香港型では後半になるとワクチンと抗原性の異なる変異株が増加し、全体としては抗原性が同じといえるのは21%に過ぎず、こちらのほうははずれたと言える。

2001/02-2004/05年度のインフルエンザワクチンの有効率比較
日本臨床内科医会資料より

 日本臨床内科医会インフルエンザ研究班では、4年前からインフルエンザワクチンの有効性を調査してきた。このシーズンは、どの年齢層でも有効であったが、有効率は低調であったという。特に16-64歳では24%と低かった。65歳以上でも18%と低かった。ところが、ウイルスの種類別でのワクチンの有効率をみると65歳以上ではA型が32.8%、B型が12.8%とワクチンの型が当たっていたにもかかわらず、B型の方が有効率が低かった。B型のワクチン株は抗原性が一致したものの、ワクチンの免疫誘導効率の低さが影響したという見方もできるという。
 また、 6月になって沖縄でA型インフルエンザが流行したことには、多くの医師が驚いている。東南アジアでは6-8月雨期に流行のピークがあり、地球温暖化により沖縄での流行が亜熱帯型になってきた可能性があるという。
【当院の意見】
 B型インフルエンザに対しては、現行のワクチンは十分な効果がないと考えるべきかもしれない。

参考:Medical tribune 、日経メディカル記   修正


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10)2005/2006年シーズンの流行株はどうなる?

A:推奨インフルエンザ株は B型は同じ株、A香港型はワイオミング株から、カリフォルニア類似株であるニューヨーク株に変更された。
 世界保健機関(WHO)は2005/2006年のインフルエンザ流行シーズンに使われる推奨インフルエンザ株を発表し、これを参考に厚生労働省は今期のワクチンを以下のように選定した。ニューヨーク株は2005年の夏に沖縄で流行した株でもある。今シーズンの流行の主流と予想されている。Aソ連型に関しては、この3-4年は流行規模が小さいことと、世界的に見ても変異株が出ていないので大きな流行を起こす可能性は低いと見られている。B型は2年連続して流行することは少ないとされている。しかし、山形系統と抗原性が全く異なるビクトリア株が、日本以外で半数を占める地域が多く、このビクトリア株が流行する可能性も否定できない。

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ワクチン株
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Aソ連型(H1N1)
 ・A/ニューカレドニア/20/99
・A/ニューカレドニア/20/99
・A/ニューカレドニア/20/99
A香港型(H3N2)
 ・A/ワイオミング/3/2003
・A/ニューヨーク/55/2004
(A/カリフォルニア/7/2004類似株)
・A/カリフォルニア/7/2004
B型
 ・B/上海/361/2002
(山東系統株)

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・B/上海/361/2002
(山東系統株)

・B/上海/361/2002
(山東系統株)

参考:Medical tribune, 日経メディカル  記  修正


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11)米国では2歳未満児へのワクチン接種を推奨開始

A:日本よりもインフルエンザワクチンの疫学研究が進んでいる米国で、6ヶ月~23ヶ月の乳幼児についてもインフルエンザワクチンを推奨するようになった。
 米国では2004年秋から、6ヶ月~23ヶ月の乳幼児はインフルエンザによる入院リスクが高く、ワクチンによって50%台の発病予防効果が見込めるとして、予防接種の推奨するようになった。ただし、2歳未満の健康な小児では有意な発病予防効果を認めないとする報告(Lancet もあり、2歳以下ではインフルエンザワクチンの有効性を証明するデータが不十分である。一方、2歳以上では50%以上の有効性が認められている。また、日本ではインフルエンザ脳症が多く、乳幼児期のインフルエンザ予防接種も積極的にすべきだとの意見もある。

参考:日経メディカル2005.11
記  修正


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12)B型インフルエンザにはタミフルが効きにくい。

A:2005年B型に対するタミフルの効果がA型よりも弱いとの意見がでた。

日本臨床内科医会の検討で、タミフル(オセルタミビル)の内服開始から解熱までの期間が、B型のほうがA型よりも13~17時間長かった。たとえば、7~15歳の小児では、A型では27時間で解熱するところをB型では44時間かかっていた。つまり、A型では翌日に解熱するところが、B型では翌々日にならないと解熱しないという。さらに、B型では咳症状も長引くという。インフルエンザに詳しい管谷氏は、A型にくらべて、B型はタミフルの感受性が低い(効果が弱い)のだろうと推測している。ウイルスの増殖を50%阻害する濃度(IC50)をみると、タミフルのA香港型に対するIC50は0.73nM,B型は11.53nMと10倍以上の差があり、B型に対する感受性が低いという(Antiviral REsearch 2002;3-7)。
 一方、リレンザ(ザナビル)の A香港型に対するIC50は2.09nM、B型に対するIC50は4.15nMであり、B型に対する感受性がタミフルよりも高い。理論的にはタミフルよりもリレンザの方がB型では効果が高い可能性があり、今後検討する価値があるという。
参考:Medical tribune, 日経メディカル  記


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13)細菌感染の合併の疑いのあるインフルエンザに抗生剤の併用は有効か?

A:十分な検討がなされていないが、服薬するならセファム系よりマクロライド系の方が喀痰や鼻汁の症状持続時間が短くなるとの報告がある。

 「黄色い痰(膿性痰)はインフルエンザに細菌感染の合併を疑わせる所見であり、臨床医は抗生剤の併用をすべきかどうか考える。経口の抗生剤または抗菌剤を選択するときには、セファム系、マクロライド系、ニューキノロンと大きく3つに分類される薬剤の選択が候補にあがる。ニューキノロンは多くの解熱剤との併用で、重篤な副作用がときにおこると報告されており、使いにくい。廣津医院の廣津医師はクラリスロマイシンとセファム系薬剤の効果を比較したところ、咳、痰、鼻汁の持続時間はクラリスロマイシンの方が短かったと報告している。マクロライド系の抗炎症作用が注目されているが、推測の域をでない。結論がでたわけでないが、安全性の高い薬なので、抗生物質を処方するならクラリスロマイシンの方がよいようだ。
参考: 日経メディカル2005.11月号  記  修正


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14)日本のインフルエンザ集団接種中止後に幼児の死亡率が増加していた。

A:1972年から2003年までの人口統計から計算すると1990年から突然1月に幼児死亡率が上昇していることがわかった。

インフルエンザワクチン生産量と幼児の超過死亡数
ワクチン生産量の減少と一致して幼児の超過死亡数が増加している。
参考資料の掲載図より作成

 学童へのインフルエンザワクチン集団接種の中止以後に、幼児の死亡率が増加していた可能性があることを管谷憲夫医師(横浜市けいゆう病院、小児科部長)が報告した(Clinical Sugaya N et al. Clin infect Dis.20:939-47)。インフルエンザによる死亡率の増加した分(超過死亡率)を調べるために、1972年から2003年の人口動態における月間死亡数を人口10万人あたりに換算し、1~4歳の幼児死亡率の推移をみた。すると1990年から突然、1月に死亡率が上昇していることがわかった。
  次に12月の死亡数を基準として、インフルエンザ流行期の超過死亡率(1~3月総死亡の合計 - 前後の3年間の12月の総死亡の平均×3)を計算したところ、ワクチンの生産量との関連がみられた。集団接種が中止となった94年の数年前から接種率(生産量)が低下するとともに幼児の超過死亡率は増加していた。1990年から2000辺年までの超過死亡の総数は783人、おもにインフルエンザ脳症と考えられた。近年、超過死亡率が減少していることについては、小児のワクチン接種率の増加とタミフルなどの抗ウイルス剤の普及によるものと推測しているという。
参考: 日経メディカル  記 修正


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15)迫りくる新型インフルエンザの驚異

A:鳥インフルエンザが世界各国に拡大している。
 アジアで感染が広がった高病原性鳥インフルエンザは、ヨーロッパにも及んできた。しかもその宿主や病原性を拡大してきている。多くの専門家たちは、人に感染する新型インフルエンザウイルスの出現が近いと警鐘を鳴らしている。高病原性の鳥インフルエンザウイルスH5N1以外にも、弱病原性のH5N2も2005年の6月に茨城で見つかっている。弱毒型であれ、感染を繰り返しているうちに強毒型に変異する可能性があるので、軽視できない。20世紀に3度起こった世界的流行(1918年スペインかぜH1N1、アジアかぜH2N2、68年香港かぜH1N1)は、いずれも弱毒型の鳥インフルエンザから変異したものであった。H5N1のような強毒型が人にも感染するような新型インフルエンザになると、その影響は世界規模でとてつもなく大きいと予想されている。1930年代の世界恐慌を上回るとの予想もある。強毒型のインフルエンザウイルスによる世界的流行(パンデミック)が起こると十分な対策がとられない場合は5~6億人が死亡し、我が国でも200万~2000万人が感染し、死亡者は100万~1000万人に及ぶとの予想もある。
【当院の見解】
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参考:日経メディカル 記


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